红细胞内的疟原虫
几十万年前，我们的祖先为了免于被某种主要的传染病毁灭，进化出一种简单的“技巧”。于是，这种策略拯救了他们的性命，但这种改变远却给今天的我们留下了太多遗憾。
近日，发表在《GenomeBiologyandEvolution》上的一项研究表明，这些出现在60万至万年前之间的基因突变是一系列复杂适应能力的一部分，它们无意中使现代人类更容易患炎症性疾病和被其他病原体感染。
在这项研究中，美国加州大学圣地亚哥分校领导的一个国际研究团队将大约个人类基因组和已灭绝的近亲（尼安德特人和丹尼索瓦人）进行比较，以填补覆盖人体细胞的一系列化学物质进化过程中缺失的环节。
他们发现，这些基因变化可能增强了人体对病原体的抵抗力，而这些病原体是利用唾液酸进化的。
唾液酸是9-碳单糖的衍生物，是一种天然存在的碳水化合物。我们身体的细胞表面覆盖着数亿个唾液酸分子。当细菌或者病毒进入人体后，首先识别的就是这些糖被分子。唾液酸标志物的变化可能引起多种疾病，而且这是人类所独有的一个变化，也因此造成了新的弱点。
这项研究的重点就是与唾液酸生物学有关的人类基因。唾液酸生物学涉及的67个基因显示与古代选择性去除特征的区域重叠。
大部分哺乳动物（包括与人类关系很近的猿类）都具有一种名为N-羟乙酰神经氨酸（简称Neu5Gc）的化合物。已知这个版本唾液酸的基因在人类体内已经损坏，只剩下其前体N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）在发挥作用。
研究人员先前推测，这种突变是人类祖先选择的，是为了让诺氏疟原虫等具有毁灭性的疟原虫更难附着在红细胞上。
研究发现，甚至其他一些动物，包括一些鸟类、蝙蝠，甚至是鲸类也进化出自己的“基因交换”策略。
由于黑猩猩保留了Neu5Gc，因此这种突变一定是在过去万年内发生的，也就是我们和它们分道扬镳之后的某个时候。
现在，这个时间窗可以进一步缩小。这项最近的研究表明，尼安德特人和丹尼索瓦人与我们拥有共同的唾液酸基因变体，这意味着这种变化发生在大约40万至80万年前的家族树分支分离前。
不过，唾液酸标志物只是该研究的一部分。为了区分属于我们自身的细胞和可能的入侵者，我们的免疫细胞配有一种专门识别唾液酸的分子，即唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素，简称Siglecs。
Siglecs就像个分子哨兵，负责探测唾液酸，看看它们是我们身体内的“老熟人”还是外来入侵者。
如果一个细胞的唾液酸标志物不达标时，那么它就会被干掉。当然，唾液酸选择性签名的任何变化都意味着Siglecs系统也需要随之调整。
图片来源：《GenomeBiologyandEvolution》
可以肯定的是，在进一步的研究中，研究人员发现，在人类、尼安德特人和丹尼索瓦人19号染色体编码的13个Siglecs中，有8个发生了功能变化。这个进化热点只出现在Siglec基因变体中，而不在染色体上的基因中，这表明自然选择有利于这些变化，大概是因为它们有助于对抗针对Neu5Ac的病原体。类人猿没有表现出这些变化。
图片来源：《GenomeBiologyandEvolution》
但并非所有这些都在免疫细胞上。研究显示，在其他组织，例如大脑、胎盘和肠道中也发现了一些。
免疫系统的这种彻底重组绝非小事。如果疟疾假说成立的话，它将使生活在易患疟疾地区具有Neu5Ac的人类比其他拥有Neu5Gc的近亲具备巨大生存优势。
当然，这也可能是一个巨大的代价。十年前，来自同一团队的研究人员认为，这种突变可能会使我们的祖先群体分离，从而阻止他们繁衍。
换句话说，我们这个物种的谱系可能是这种复杂的免疫突变造成的，可能发生在多万年前直立人出现的时候。而且，我们现在仍然在承受这种变化所带来的后果。
Siglec的表达与哮喘和阿尔茨海默症等疾病有关。这就意味着，对一种毁灭性疾病的预防使今天的我们面临其他疾病的风险。
至于唾液酸基因变体，可能为许多其他病原体提供了新机会。
很多种类的病毒和细菌通过抓住唾液酸的绒毛来进入细胞，而且它们中的大部分只感染人类而不感染猿类。这些包括霍乱、天花、流感和冠状病毒等许多疾病可都不是小病。
该研究通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学系糖生物学研究与培训中心AjitVarki博士说：“大部分冠状病毒分两步感染细胞，首先将丰富的唾液酸识别为能立足的结合位点，然后找到亲和性更高的蛋白质受体，如ACE2。”
有意思的是，小鼠中类人化的NeuA5c基因消除使它们的奔跑能力增强，并激活其免疫系统的其他部分。鉴于二、三百万年前人类中出现了新的认知和身体天赋，哮喘和霍乱很可能是值得交换的。
演化完成了活下去的任务，但没有人会认为它是完美的。
